Bộ môn Công nghệ Sinh học - Thực phẩm
Tóm tắt.
Chất ức chế protease giống SARS-CoV-2 3C PF-07321332 (nirmatrelvir), kết hợp với ritonavir (PaxlovidTM), gần đây đã được cấp phép sử dụng khẩn cấp bởi nhiều cơ quan quản lý các cơ quan điều trị COVID-19 ở người lớn và bệnh nhi. nghiên cứu bố trí trên nirmatrelvir ở động vật và thuốc thử ở người, được sử dụng để hỗ trợ các nghiên cứu lâm sàng là mô tả, ở đây. Độ thanh thải huyết tương ở mức vừa phải ở chuột cống (27,2 ml/phút/kg) và khỉ (17,1 ml/phút/kg), dẫn đến thời gian bán hủy tương ứng là 5,1 và 0,8 giờ. tương ứng từ miệng sinh ra khả dụng ở mức vừa phải ở chuột (34–50%) và thấp hơn ở khỉ (8,5%), chủ yếu là do trao đổi chất oxy hóa dọc theo đường tiêu hóa ở loài này. Nirmatrelvir đã được chứng minh liên kết vừa phải với protein huyết tương ở chuột, khỉ và người với tỷ lệ không liên kết trung bình dao động từ 0,310–0,478. Sự chuyển hóa của nirmatrelvir tương tự về mặt chất lượng ở gan microsome và tế bào gan từ chuột, khỉ và người; các chất chuyển hóa nổi bật phát sinh thông qua quá trình oxy hóa qua trung gian cytochrom P450 (CYP) trên vòng pyrrolidinone P1, P2 6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0] hexan và nhóm butyl bậc ba ở vị trí P3. phản ứng kiểu hình các nghiên cứu trên microsome gan người cho thấy rằng CYP3A4 chịu trách nhiệm chính (phần metabolized=0,99) cho quá trình chuyển hóa oxy hóa của nirmatrelvir. cơ chế giải phóng mặt bằng nhỏ liên quan đến bài tiết qua thận và mật của nirmatrelvir không thay đổi cũng được ghi nhận ở động vật, và trong tế bào gan người được nuôi cấy bằng bánh sandwich. Nirmatrelvir là một chất có thể đảo ngược và phụ thuộc vào thời gian chất ức chế cũng như chất cảm ứng hoạt động của CYP3A trong ống nghiệm. Nghiên cứu dược động học đầu tiên ở người đã chứng minh sự gia tăng đáng kể phơi nhiễm nirmatrelvir toàn thân qua đường uống khi dùng đồng thời với chất ức chế CYP3A4 ritonavir, phù hợp với vai trò chủ yếu của CYP3A4 trong chuyển hóa nirmatrelvir.
Giới thiệu.
Vi-rút corona là một họ vi-rút RNA khác nhau, có thể dẫn đến các bệnh về đường hô hấp, đường ruột và bệnh thần kinh ở người và động vật (Hu et al., 2021). Các coronavirus mới nổi của mối quan tâm về sức khỏe con người bao gồm hai loại coronavirus có khả năng lây nhiễm cao, bệnh hô hấp cấp tính nghiêm trọng hội chứng coronavirus (SARS-CoV) và hội chứng hô hấp Trung Đông coronavirus (MERSCoV), lần lượt được phát hiện ở người vào năm 2002 và 2012 (Cui et al., 2019). Một coronavirus mới được gọi là SARS-CoV-2 gần đây đã xuất hiện ở Vũ Hán, Trung Quốc và dẫn đến một đợt bùng phát bệnh viêm phổi do virus hiếm gặp (Zhu et al., 2020). Với tốc độ đường truyền cao, điều này bệnh mới (được gọi là bệnh vi-rút corona 2019 (COVID-19)) đã nhanh chóng lan rộng trên toàn cầu, dẫn đến 366 triệu ca nhiễm COVID-19 được xác nhận và hơn 5,64 triệu ca tử vong tính đến tháng 1 năm2022 (Xu hướng và số người chết do vi-rút corona - Máy đo thế giới (worldometers.info)). cô lập của dịch phế quản phế nang của virus từ bệnh nhân bị nhiễm bệnh và trình tự RNA bộ gen chỉ ra rằng tác nhân gây bệnh là betacoronavirus, loại vi rút chưa từng gặp trước đây. Mặc dù mới lạ, nhận dạng trình tự bộ gen của SARS-CoV-2 tương tự như chuỗi được mã hóa cho SARSCoV (~79%) và MERS-CoV (~50%) (Lu et al., 2020).
Kết quả
Bảng 1: Sự ổn định chuyển hóa của nirmatrelvir trong microsome gan và tế bào gan
Bảng 2: Tác dụng enzyme và xác định độ thanh thải phân đoạn cho quá trình chuyển hóa nirmatrelvir trong microsome gan người
Bảng 3: Tác động của từng phân đoạn của CYP vào quá trình chuyển hóa nirmatrelvir trong HLM
Bảng 4: Ức chế chuyển hóa nirmatrelvir (2,5 mM) trong HLM gộp với hoạt tính cao (CYP3A5*1/*1) CYP3A5
Hình 1: Hóa phân tích chất Nirmatrelvir (PF-07321332)
Hình 2: Tỉ lệ hấp thụ ở bước sóng 200 nm
Tài liệu tham khảo
Austin RP, Barton P, Cockroft SL, Wenlock MC, and Riley RJ (2002) The influence of nonspecific microsomal binding on apparent intrinsic clearance, and its prediction from physicochemical properties. Drug Metab Dispos 30:1497-1503.
Anand K, Ziebuhr J, Wadhwani P, Mesters JR, and Hilgenfeld R (2003) Coronavirus main proteinase (3CLpro) structure: basis for design of anti-SARS drugs. Science 300:1763-1767.
Bi YA, Kazolias D, and Duignan DB (2006) Use of cryopreserved human hepatocytes in sandwich culture to measure hepatobiliary transport. Drug Metab Dispos 34:1658-1665.
Boras B, Jones RM, Anson BJ, Arenson D, Aschenbrenner L, Bakowski MA, Beutler N, Binder J, Chen E, Eng H, Hammond H, Hammond J, Haupt RE, Hoffman R, Kadar EP, Kania R, Kimoto E, Kirkpatrick MG, Lanyon L, Lendy EK, Lillis JR, Logue J, Luthra SA, Ma C, Mason SW, McGrath ME, Noell S, Obach RS, O'Brien MN, O'Connor R, Ogilvie K, Owen D, Pettersson M, Reese MR, Rogers TF, Rosales R, Rossulek MI, Sathish JG, Shirai N, Steppan C, Ticehurst M, Updyke LW, Weston S, Zhu Y, White KM, Garcia-Sastre A, Wang J, Chatterjee AK, Mesecar AD, Frieman MB, Anderson AS, and Allerton C (2021) Nat Commun 12:6055, https://doi.org/10.1038/s41467-021-26239-2.
Cui J, Li F, and Shi ZL (2019) Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol 17:181-192. Cvetkovic RS and Goa KL (2003) Lopinavir/ritonavir: a review of its use in the management of HIV infection. Drugs 63:769-802.
TS. Nguyễn Phúc Thiện (Khoa Kỹ thuật - Công nghệ, Trường Đại học Văn Hiến)